TEL:17312606166（魏經(jīng)理）
美鳳力臨床前大動物實(shí)驗(yàn)中心
17312606166
摘要：嗅覺喪失（嗅覺喪失）是 SARS-CoV-2 感染的普遍癥狀。 嗅覺喪失可能由非神經(jīng)元細(xì)胞感染和鼻上皮損傷驅(qū)動的幾種機(jī)制來解釋，而不是嗅覺感覺神經(jīng)元 (OSN) 的直接感染。我們發(fā)現(xiàn)病毒蛋白足以引起硬骨魚嗅覺器官（OO）的神經(jīng)免疫反應(yīng)。我們假設(shè)SARS-CoV-2刺突蛋白足以引起嗅覺損傷和嗅覺功能障礙。成年斑馬魚模型顯示鼻內(nèi)注入的 SARS-CoV-2 S RBD 主要與嗅覺器官的非感覺上皮細(xì)胞結(jié)合，并導(dǎo)致嚴(yán)重的嗅覺組織病理學(xué)，其特征是纖毛喪失、出血和水腫。然而，在 SARS-CoV-2 S RBD 注入的魚中沒有發(fā)現(xiàn)對食物的行為偏好喪失。成年斑馬魚嗅覺器官的單細(xì)胞RNA序列表明，支持細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和髓系細(xì)胞簇中嗅覺受體表達(dá)和炎癥反應(yīng)普遍缺失，同時(shí)Treg數(shù)量減少。我們的結(jié)果表明，鼻內(nèi)SARS-CoV-2 S RBD足以對斑馬魚嗅覺系統(tǒng)造成結(jié)構(gòu)和功能損傷。這些發(fā)現(xiàn)可能對鼻內(nèi)接種SARS-CoV-2疫苗具有指導(dǎo)意義。
關(guān)鍵詞：SARS-COV-2 刺突蛋白 斑馬魚 動物模型 嗅覺損傷 EOG 嗅覺受體表達(dá)
簡介：氣味嚴(yán)重影響動物的行為和生存。SARS-CoV-2 感染的一個標(biāo)志是急性嗅覺喪失或嗅覺喪失。雖然大多數(shù)報(bào)告嗅覺喪失的 COVID-19 患者在發(fā)病后 2 周開始嗅覺恢復(fù)，但一小部分（~5%）報(bào)告稱一個月后持續(xù)存在嗅覺障礙。病毒引起的嗅覺喪失并非 SARS-CoV-2 感染所獨(dú)有的； 其他呼吸道病毒，如鼻病毒、流感、副流感和季節(jié)性冠狀病毒，會導(dǎo)致人類嗅覺障礙。雖然 COVID-19 患者嗅覺喪失的確切機(jī)制尚不清楚，但已經(jīng)提出了一系列潛在的可能原因。 首先，病毒引起的嗅覺喪失可能是由于鼻腔的炎癥性阻塞，COVID-19 患者的嗅上皮 (OE) 中的促炎細(xì)胞因子水平升高。在小鼠OE中，I型干擾素的誘導(dǎo)導(dǎo)致嗅覺受體（OR）表達(dá)的廣泛喪失，這表明即使在沒有活躍病毒復(fù)制的情況下，炎癥也可能導(dǎo)致嗅覺功能障礙。然而，大量 COVID-19 患者報(bào)告嗅覺障礙與鼻腔腫脹無關(guān)，因此需要進(jìn)一步研究。其次，支持細(xì)胞的 SARS-CoV-2 感染可能會繼發(fā)性損害嗅覺感覺神經(jīng)元 (OSN)，從而損害化學(xué)氣味信息向嗅球 (OB) 的傳導(dǎo)。在小鼠和人類中，在OB的支持細(xì)胞（SCs）、嗅覺干細(xì)胞和血管周圍細(xì)胞（周細(xì)胞）中檢測到ace2表達(dá)，但在OSN中未檢測到。此外，在人體活檢中，在嗅覺器官 (OO) 的固有層和 SCs 中檢測到病毒 RNA，表明 OSNs 不經(jīng)常被感染。此外，用 SARS-CoV-2 感染金黃地鼠會導(dǎo)致大部分 SC 感染，但不會感染 OSN，然而OSN受損，纖毛的大量缺失證明了這一點(diǎn)。綜上所述，SARS-CoV-2感染SCs可能會改變整個OO的局部代謝和炎癥狀態(tài)，從而導(dǎo)致OSN受損和隨后的嗅覺缺失。SARS-CoV-2 Spike (S) 蛋白是同源三聚體，每個單體由一個 S1 亞基和一個 S2 亞基組成。S1 亞基包括一個 N 端結(jié)構(gòu)域和受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域 (RBD)。 SARS-CoV-2 S RBD 與宿主細(xì)胞上的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2 (ACE2) 結(jié)合，然后絲氨酸蛋白酶（如 TMPRSS2）切割刺突蛋白 S1/S2 位點(diǎn)，以促進(jìn)病毒粒子與宿主細(xì)胞膜的融合。一旦 RBD 與 ACE2 結(jié)合，就會發(fā)生復(fù)合物的內(nèi)吞作用。 一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，S 蛋白可能會被降解，并且可能會從受感染的細(xì)胞中釋放出游離的 S 蛋白片段。事實(shí)上，據(jù)推測，受感染的細(xì)胞和病毒粒子會脫落游離的可溶性 S1 亞基，這些亞基可以結(jié)合 ACE2 并導(dǎo)致下游有害作用和炎癥。雖然這一假設(shè)需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)支持，但病毒衍生的蛋白質(zhì)，如來自冠狀病毒和 HIV 的糖蛋白，已被證明可在外周血細(xì)胞中誘導(dǎo) IFN 反應(yīng)。此外，已經(jīng)記錄了對病毒蛋白的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，即使在沒有主動感染的情況下。例如，我們已經(jīng)證明傳染性造血壞死病毒的糖蛋白（G蛋白）足以觸發(fā)硬骨魚的鼻神經(jīng)免疫反應(yīng)?；谶@項(xiàng)研究，我們假設(shè)SARS-CoV-2 S RBD蛋白足以引起嗅覺病理學(xué)和功能障礙。斑馬魚的嗅覺系統(tǒng)在分子和解剖學(xué)上與人類有很大程度的相似性斑馬魚OO由暴露在外部環(huán)境中的兩個獨(dú)立鼻孔組成，OSN直接檢測環(huán)境水中的化學(xué)刺激。鼻孔由許多嗅覺板、指狀結(jié)構(gòu)組成，每一個都覆蓋著非感覺和感覺神經(jīng)上皮。感覺區(qū)由基底細(xì)胞、中間神經(jīng)元前體、成熟的OSN和支持細(xì)胞組成，類似于哺乳動物的OE。OSN軸突成束穿過基底層，在固有層形成嗅絲。在固有層中，除了OSN軸突束外，還發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和血管。斑馬魚 OO 已在不同的毒物和損傷模型中進(jìn)行了廣泛研究。斑馬魚 OO 和 OB 的再生能力表明嗅覺恢復(fù)的動力學(xué)大約需要 2 周； 與在患有嗅覺障礙的 COVID-19 患者中觀察到的相似的恢復(fù)時(shí)間表。與其他動物模型相比，斑馬魚具有繁殖能力強(qiáng)、發(fā)育迅速、維護(hù)成本低、身體小而透明等優(yōu)點(diǎn)。在遺傳學(xué)上，超過80%的疾病相關(guān)基因具有斑馬魚直系同源基因，并且在斑馬魚基因組中已鑒定出所有主要哺乳動物細(xì)胞因子組成員。
一些研究已經(jīng)提出斑馬魚作為SARS-CoV-2的模型。嘗試通過浸泡感染野生型斑馬魚仔魚表明 SARS-CoV-2 缺乏感染或復(fù)制。將SARS-CoV-2病毒微量注射到野生型斑馬魚幼體中，發(fā)現(xiàn)在膀胱中有適度復(fù)制，通過其他途徑微量注射時(shí)沒有復(fù)制。利用野生型斑馬魚（仔魚或成魚）來了解SARS-CoV-2感染是有限的。成年硬骨魚OO此前已被證明對來自病原體的蛋白質(zhì)有反應(yīng)。在本研究中，我們研究了SARS-CoV-2 S RBD 蛋白在 BSL-1 環(huán)境中對斑馬魚嗅覺系統(tǒng)的影響。本研究首次報(bào)告鼻內(nèi) (I.N.) 注入 SARS-CoV-2 S RBD 足以引起成年斑馬魚的嗅覺病變。損傷是短暫的，因?yàn)榻M織在 2 周內(nèi)得到修復(fù)。 電生理學(xué)進(jìn)一步表明成年斑馬魚在 I.N. 后對氣味的功能反應(yīng)受損，盡管它們沒有失去對食物氣味的行為偏好。
脊椎動物ACE2分子的比較分析：ACE2 蛋白是人類細(xì)胞上 SARS-CoV-2 S RBD 的受體，并在哺乳動物 OE 的支持細(xì)胞中表達(dá)。脊椎動物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）分子的比較分析表明，斑馬魚ACE2和人類ACE2之間的相似性分別為72%-73%和57.5%-58%。對SARS-CoV-2 S蛋白結(jié)合區(qū)域的ACE2氨基酸進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)斑馬魚ACE2在結(jié)合界面處的氨基酸具有適度的保守性。綜合起來，這些數(shù)據(jù)與之前的報(bào)道一致，表明硬骨魚 ACE2 蛋白不太可能與 SARS-CoV-2 S 結(jié)合。
SARS-CoV-2 S RBD 的鼻內(nèi)注入導(dǎo)致成年斑馬魚的嗅覺損傷：嗅覺喪失是人類感染 SARS-CoV-2 的最早表現(xiàn)之一。我們之前已經(jīng)證明，IHNV糖蛋白足以誘導(dǎo)硬骨魚的快速鼻免疫反應(yīng)和神經(jīng)元激活。因此，我們假設(shè)重組SARS-CoV-2 S RBD蛋白可能足以損傷斑馬魚的OO。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，我們將重組SARS-CoV-2 S RDB注入成年AB斑馬魚的鼻腔，并在3小時(shí)（h）、1天（d）、3天（d）、5天（d）和2周（w）后采樣OO。陰性對照包括僅接受賦形劑 (PBS) 注入鼻腔的動物以及接受相同劑量 r-CK12a 的魚。 我們還包括一個 Poly(I:C) 注入組作為 dsRNA 誘導(dǎo)的抗病毒作用的額外對照。在檢查的所有早期時(shí)間點(diǎn)，SARS-CoV-2 S RBD 足以對斑馬魚 OO 造成嚴(yán)重?fù)p害。在注入后3小時(shí)，早期組織損傷的特征就是固有層出現(xiàn)水腫和內(nèi)皮炎癥。注入后1天觀察到嗅板尖端和底部出現(xiàn)出血。在 3 h 時(shí)在上皮中觀察到水腫，以組織中的空腔為特征，但到 1 d、3 d 和 5 d 時(shí)，在整個固有層發(fā)現(xiàn)水腫。此外，通過測量距中縫 50 μm 處固有層的寬度來量化水腫，并發(fā)現(xiàn)在 I.N注入 SARS-CoV-2 S RBD后 3 小時(shí)和 3 天固有層顯著擴(kuò)張。注入后1天、3天和5天，觀察到硬骨魚嗅覺上皮的上皮鑲嵌結(jié)構(gòu)缺失。注入后5天在SARS-CoV-2 S RBD注入的動物中觀察到由于嚴(yán)重壞死導(dǎo)致的整個嗅板層丟失，而對照動物沒有嗅板層丟失。在所有早期時(shí)間點(diǎn)，所有接受SARS-CoV-2 S RBD注入的動物都觀察到嗅板纖毛顯著缺失。接受 r-CK12a 或 Poly(I:C) 的斑馬魚沒有觀察到嗅覺損傷。評估 I.N. 后 OO 的恢復(fù)情況。 我們在注入后2周檢查了組織切片。對斑馬魚嗅覺系統(tǒng)可塑性的研究表明，在 OO 化學(xué)消融 2 周后，結(jié)構(gòu)和功能得以恢復(fù)。在I.N.SARS-CoV-2 S RBD后2周的OO與經(jīng)賦形劑注入的OO相似。神經(jīng)上皮鑲嵌修復(fù)；沒有水腫，纖毛看起來很健康。這些結(jié)果表明，SARS-CoV-2 S RBD足以在斑馬魚OO中造成嚴(yán)重但短暫的組織損傷，在缺乏活躍的SARS-CoV-2復(fù)制的情況下，可能發(fā)生嗅覺損傷。
圖1、鼻內(nèi)注入SARS-CoV-2 S RDB蛋白會對成年斑馬魚造成嚴(yán)重的組織學(xué)損傷，并在2周后恢復(fù)。
為了定位重組SARS-CoV-2 S RBD蛋白與OO之間的相互作用，在SARS-CoV-2 S RBD重組蛋白注入15分鐘后，我們對在成熟纖毛OSN中內(nèi)源性表達(dá)紅色熒光蛋白（RFP）的OMP:lynRFP動物進(jìn)行了抗His抗體免疫熒光染色。SARS-CoV-2 S RBD蛋白廣泛分布于非感覺上皮，抗-His陽性區(qū)域缺乏RFP信號就證明了這一點(diǎn)。此外，野生型斑馬魚在接受SARS-CoV-2 S RBD注入15分鐘后的非感覺區(qū)域放大圖顯示，沿著板層的非感覺上皮區(qū)域存在有限的點(diǎn)狀抗His染色。SARS-CoV-2 S RBD注入15分鐘的動物的同型對照染色和賦形劑注入動物上的抗-His染色在這些區(qū)域均未顯示信號。為了評估斑馬魚同系物ace2是否在斑馬魚的嗅覺系統(tǒng)中表達(dá)，通過qPCR測量對照成年斑馬魚的OO和OB上的轉(zhuǎn)錄水平。我們證實(shí)了斑馬魚OO中ace2的中度表達(dá)水平，而OB中ace2的表達(dá)水平非常低。因此，SARS-CoV-2 S RBD可能與斑馬魚OO中的Ace2相互作用，盡管不能排除配體-受體相互作用的其他機(jī)制。
鼻內(nèi)注入SARS-CoV-2 S RBD改變成年斑馬魚的固有層：根據(jù)H&E分析，注入SARS-CoV-2 S RBD后斑馬魚OO 3D固有層中明顯存在大的纖維斑塊。肺組織纖維化是 SARS-CoV-2 和 SARS-CoV 患者的標(biāo)志，其特征是成纖維細(xì)胞持續(xù)存在以及膠原蛋白和其他細(xì)胞外基質(zhì)成分的過度沉積。為了確定在斑馬魚固有層中觀察到的變化是否與肺纖維化中發(fā)現(xiàn)的變化相似，我們進(jìn)行了Masson三色染色，將膠原藍(lán)染。與對照組相比，SARS-CoV-2 S RBD動物在3小時(shí)或3天內(nèi)藍(lán)色染色的膠原蛋白沉積沒有增加。然而，在 3 d 時(shí)觀察到大量鮮紅色的沉積物，表明存在于注入動物固有層中的纖維材料由角蛋白組成，可能有助于組織愈合。細(xì)胞角蛋白 8 (CTK8) 是斑馬魚再生過程中的表皮標(biāo)志物。對照成年斑馬魚 OO 中的 CTK8 染色顯示非感覺上皮以及 SCs 和基底細(xì)胞中的陽性染色模式。I.N. Poly(I:C)注入沒有改變 OO 中的 CTK8 染色模式。在I.N.SARS-CoV-2 S RBD后3小時(shí)，非感覺上皮鑲嵌結(jié)構(gòu)被破壞；祖細(xì)胞水平基底細(xì)胞通常由扁平形態(tài)變圓，柱狀SCs不太明顯。SARS-CoV-2 S RBD后3天，非感覺上皮高度紊亂，固有層的一些細(xì)胞中出現(xiàn)CTK8染色，與對照組或固有層CTK8陰性的3小時(shí)OO樣本形成鮮明對比。
圖 2. SARS-CoV-2 S RDB 蛋白的鼻內(nèi)注入導(dǎo)致成年斑馬魚 OO 發(fā)生嚴(yán)重的細(xì)胞變化。
我們很好奇CTK8免疫反應(yīng)模式的這種變化是否是由于固有層和OE受損后OO的細(xì)胞動力學(xué)改變所致。因此，我們使用抗PCNA抗體來評估處于細(xì)胞分裂合成階段的細(xì)胞。用同型對照而非抗PCNA抗體染色的OO冰凍切片顯示沒有抗體反應(yīng)。與賦形劑注入的OO相比，在I.N.SARS-CoV-2 S RBD后3小時(shí)和3天，PCNA反應(yīng)陽性的細(xì)胞數(shù)量顯著增加。與以往對斑馬魚OO的研究類似，大多數(shù)PCNA陽性細(xì)胞位于非感覺上皮中，盡管有些細(xì)胞位于板層的感覺區(qū)。注射SARS-CoV-2 S RBD后3天的PCNA陽性細(xì)胞數(shù)量與注射病毒模擬物poly（I:C）后3天的PCNA陽性細(xì)胞數(shù)量不同，這與兩個注入組之間觀察到的組織學(xué)差異相呼應(yīng)。此外，由于 OSN 纖毛的丟失，我們很好奇神經(jīng)上皮內(nèi)的細(xì)胞是否凋亡。用同種型對照而不是抗激活的 caspase-3 抗體染色的 OO 冷凍切片顯示沒有抗體反應(yīng)性。我們發(fā)現(xiàn) I.N 后3 小時(shí)和 3 天凋亡細(xì)胞顯著增加。 SARS-CoV-2 S RBD 在 3 h 和 3 d 時(shí)主要位于非感覺上皮細(xì)胞中，在 3 d 時(shí)一些細(xì)胞簇出現(xiàn)在感覺上皮細(xì)胞中。在本研究中，與之前在鱒魚中的發(fā)現(xiàn)相比，單次注入病毒模擬物poly（I:C）不會導(dǎo)致顯著的細(xì)胞凋亡，但三次注入poly（I:C）確實(shí)會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
鼻內(nèi)注入SARS-CoV-2 S RBD會導(dǎo)致嗅覺缺失但不會改變成年斑馬魚的食物偏好：與預(yù)注入對食物氣味的反應(yīng)相比，成年斑馬魚I.N.給予 SARS-CoV-2 S RBD對食物提取物的嗅覺反應(yīng)瞬間顯著降低，嗅覺電圖記錄 (EOG) 的振幅降低了 50%。暴露于SARS-CoV-2 S RBD后1分鐘內(nèi)，嗅覺反應(yīng)降低，表明嗅覺功能發(fā)生了瞬間變化。每5分鐘記錄一次對食物氣味的嗅覺反應(yīng)4秒，持續(xù)1小時(shí)。在 5 分鐘的間隔期，用水沖洗 OO 以清除多余的氣味并避免過度暴露導(dǎo)致 OSN 脫敏。經(jīng) SARS-CoV-2 S RBD 注入的魚對食物提取物的嗅覺反應(yīng)降低持續(xù) 1 小時(shí)。對照組動物對食物氣味的反應(yīng)在任何時(shí)間點(diǎn)都沒有減少。這證實(shí)了SARS-CoV-2 S RBD注入個體對食物提取物的嗅覺反應(yīng)降低并非由于過度暴露于食物氣味導(dǎo)致OSN脫敏，而是與OO受損有關(guān)。為了進(jìn)一步量化 I.N. SARS-CoV-2 S RBD引起的嗅覺降低程度，我們利用了斑馬魚中存在的兩個獨(dú)立的嗅覺室，將同一動物的一個鼻孔暴露于 SARS-CoV-2 S RBD 蛋白，將同一動物的另一個鼻孔暴露于賦形劑 (PBS) 并等待 3 小時(shí)、1 天、3 天或 2 周，然后通過 EOG 測量嗅覺。我們觀察到3小時(shí)SARS-CoV-2 S RBD鼻孔對食物和膽汁的嗅覺反應(yīng)分別比賦形劑注入的鼻孔減少49%和44%，在注入后1天，食物和膽汁嗅覺反應(yīng)的嗅覺功能分別減少60%和89%。接受SARS-CoV-2 S RBD注入的鼻孔中，一些個體在1天后對膽汁沒有EOG反應(yīng)。對食物提取物的嗅覺敏感性降低小于膽汁，這可能是由于與食物中發(fā)現(xiàn)的氨基酸相比，參與膽汁酸檢測的 OSN 數(shù)量較少。SARS-CoV-2 S RBD注入2周后，鼻孔之間的EOG反應(yīng)沒有差異。與賦形劑注入的鼻孔相比，注入對照重組蛋白（r-CK12a）后3h、1d、3d和2w對食物和膽汁的EOG反應(yīng)沒有顯著差異。我們的結(jié)果表明，EOG 觀察到的 SARS-CoV-2 S RBD 誘導(dǎo)的嗅覺喪失并非特定于 OSN 的一個子集，因?yàn)镾ARS-CoV-2 S RBD 注入的斑馬魚中食物提取物和膽汁嗅覺信號均受到抑制。
圖 3. SARS-CoV-2 S RDB 蛋白的鼻內(nèi)注入導(dǎo)致成年斑馬魚嗅覺喪失。
斑馬魚嗅覺器官的單細(xì)胞分析：為了更好地了解SARS-CoV-2 S RBD誘導(dǎo)成年斑馬魚嗅覺功能障礙的機(jī)制，我們進(jìn)行了單細(xì)胞RNA-Seq（scRNA-Seq）研究。鑒于我們的組織學(xué)發(fā)現(xiàn)和 SARS-CoV-2 S RBD 與非感覺上皮區(qū)域的結(jié)合，我們假設(shè)轉(zhuǎn)錄擾動由于間接機(jī)制而發(fā)生在支持細(xì)胞和 OSN 中。在注入SARS-CoV-2 S RBD 3小時(shí)或3天后進(jìn)行scRNA-Seq。我們共鑒定出8個神經(jīng)細(xì)胞簇（NC）、5個SC簇、3個內(nèi)皮細(xì)胞簇（EC）和7個白細(xì)胞簇（淋巴和髓細(xì)胞）。
鼻內(nèi)注入SARS-CoV-2 S RBD可誘導(dǎo)成年斑馬魚嗅覺器官的炎癥反應(yīng)和廣泛的嗅覺受體表達(dá)喪失：鑒于從組織學(xué)和細(xì)胞動力學(xué)觀察到的形態(tài)變化以及 EOG 對氣味的反應(yīng)改變，我們假設(shè) SARS-CoV-2 S RBD 治療導(dǎo)致 OSN 的轉(zhuǎn)錄組變化。斑馬魚 OO 的細(xì)胞景觀受到 SARS-CoV-2 S RBD 注入和時(shí)間的影響。與對照組和3小時(shí)治療組相比，在治療后3天，表達(dá)omp的成熟纖毛OSN的比例顯著降低，這在神經(jīng)元細(xì)胞類型的比例中尤為明顯。相比之下，表達(dá)細(xì)胞周期標(biāo)志物（aubk、ecrg4和mki67）和神經(jīng)元分化和可塑性標(biāo)志物（neurod1、neurod4、gap43、sox11和sox4）的神經(jīng)元祖細(xì)胞在治療后3天擴(kuò)增。有趣的是，與對照組相比，在從 COVID-19 和甲型流感患者死后人體實(shí)質(zhì)收集的更多單核轉(zhuǎn)錄組中發(fā)現(xiàn)了許多這些可塑性相關(guān)的基因。此外，檢測到屬于淋巴細(xì)胞2簇的細(xì)胞比例顯著下降，該簇在注入重組SARS-CoV-2 S RBD后3小時(shí)表達(dá)Treg細(xì)胞標(biāo)記物（foxp3b）。在第 3 天，我們觀察到第三個淋巴細(xì)胞簇，但在 3 小時(shí)未檢測到該細(xì)胞簇。該分子在哺乳動物的Th1型免疫反應(yīng)中具有免疫調(diào)節(jié)作用。這些結(jié)果表明，斑馬魚OO的神經(jīng)元和免疫細(xì)胞亞群對SARS-CoV-2 S RBD有重要的細(xì)胞反應(yīng)。
總之，我們的研究表明，SARS-CoV-2 S1蛋白的一個片段RBD可導(dǎo)致成年斑馬魚的嗅覺病理學(xué)和嗅覺喪失。我們的研究結(jié)果支持病毒衍生蛋白如SARS-CoV-2 S RBD可能具有神經(jīng)毒性作用的觀點(diǎn)。本研究提出了與宿主感染 SARS-CoV-2 后 S1 和 S1 衍生蛋白片段的生化相互作用有關(guān)的重要問題。如果RBD或其他S1片段在體內(nèi)釋放，游離病毒蛋白的存在可能會導(dǎo)致或加劇病毒病理生理損傷。進(jìn)一步的研究可以為這一假說提供實(shí)驗(yàn)支持。
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